令和3年4月1日付で村山俊彦教授の後任として千葉大学大学院薬学研究院 薬効薬理学研究室（旧薬品化学研究室）の教授を拝命いたしました。伝統のある研究室の教授を担当する大任に身の引き締まる思いが致します。

私は、千葉大学大学院医学薬学府に在学中、村山俊彦教授のご指導のもとで脂質代謝、特にスフィンゴ脂質とアラキドン酸代謝との関連性について研究しながら、薬理学や脂質生化学を学びました。平成18年9月に学位を取得後、千葉大学大学院薬学研究院 薬効薬理学研究室の助手として採用いただき、米国立衛生研究所（NIH, Dr. Tamas Balla）に留学する機会も頂きました。学生時代は細胞・分子レベルの解析を中心に行っていましたが、学位取得後は疾患の治療を意識し、マウスやヒトのサンプルを活用した研究を進めました。セラミド代謝酵素を遺伝的に欠損させたマウスや疾患特異的iPS細胞などを用いた解析により、セラミド代謝酵素がニーマン・ピック病C型、パーキンソン病、統合失調症、多発性硬化症、特発性肺線維症などの難病の創薬標的となる可能性を見出しました。今後は、基礎研究に加えて、基礎研究から見出された創薬シーズを社会実装・実用化につなげるトランスレーショナルリサーチを推進し、革新的治療薬の創出を目指したいと考えております。

現在使用されている治療薬には、受容体アゴニスト・アンタゴニスト、内在性アゴニスト代謝酵素阻害薬、アゴニストの取り込み阻害薬、イオンチャネル阻害薬などが数多く含まれています。今も、将来的にも、これらに関連した薬物の臨床開発が進められ、新しい治療薬が生まれようとしています。 　薬効薬理学研究室では、受容体や細胞内シグナリングの解析を行うことで、各種疾患やそれぞれの組織・細胞で創薬標的となる受容体—シグナル系の同定、候補化合物の探索などを進めたいと考えています。

具体的には、１）スフィンゴシンやセラミド、それらのリン酸化誘導体など内在性にも存在するスフィンゴ脂質に関連した分子の薬理作用の解析を行っています。特に神経伝達物質の放出や炎症制御に関連しているアラキドン酸の生成やホスホリパーゼ活性に焦点を当て、スフィンゴ脂質関連分子の作用、その作用メカニズムの解析、細胞増殖・細胞死に与える影響などの研究を行っています。２）大腸癌などの発生、進行にプロスタグランジンやその受容体が大きく関与しています。このシグナリングの解析、さらにがん遺伝子発現制御に至るプロセスを研究しています。３）精神的身体的ストレス負荷時やがんなどの疾患時には消化管機能障害も多く見られます。スフィンゴ脂質関連物質やプロスタグランジンなどは、大腸や結腸などの消化管組織においても、神経系を介してまた平滑筋直接作用を介して、消化管運動などを調節しています。このメカニズムを解明して、新しい創薬標的シグナル系や治療薬候補分子を明らかにする研究を行っています。

キーワード：レセプター、GPCR、アラキドン酸、ホスホリパーゼ、プロスタグランジン、スフィンゴ脂質、スフィンゴシン、セラミド、セラミドキナーゼ、細胞死、細胞内情報伝達系、チロシンキナーゼ、酸化ストレス、神経細胞、大腸癌細胞など

実験方法：培養モデル細胞、腸管組織、遺伝子導入、蛍光標識蛋白の細胞内局在の観察、ウエスタンブロッティング、イムノサイトケミストリー、RT-PCR、受容体結合実験、細胞内Ca2+濃度測定、活性酸素測定、顕微鏡観察など

Welcome to our laboratory:
We investigate
　　:: the character of receptors for neurotransmitters, hormones and cytokines,
　　:: the signal transduction mechanisms by various stimuli including receptor stimulation, reagents, stress and cancer,
　　:: the physiological and/or pharmacological responses including gene/protein expression in cells and tissues, using pharmacological and biochemical techniques.
Keywords: receptor, GPCR, arachidonic acid, phospholipase(s), prostaglandins, sphingolipids, sphingosine, ceramide, ceramide kinase, necrotic and apoptotic cell death, intracellular signaling, tyrosine kinase(s), oxidative stress, neuronal cells, colon cancer cells...

1)Understanding the GPCR signaling

Understanding of the molecular pharmacology of G protein coupled receptors (GPCRs) is one of the goals for our research. We believe that four significant contributions have been made in Dr. Regan’s lab in the University of Arizona, concerning our understanding of these prostanoid receptor signaling:

The first of these, and for me presently one of the most exciting, was to establish the coupling of GPCRs to T cell factor (Tcf)/b-catenin signaling, the first demonstration of cross talk between the Wnt pathway and GPCR activation (J. Biol. Chem. 276: 12489, 2001). The second contribution was the concept of constitutive signaling in the absence of agonist stimulation. Thus, the presence or expression of a receptor itself establishes a background that alters subsequent agonist-mediated signaling (J. Biol. Chem. 277: 48786, 2002). The third contribution was the elucidation of Gαs-coupled EP2/EP4 signal transduction, which established the unique signaling capacity of the EP4 receptor (J. Biol. Chem. 277: 2614, 2002; J. Biol. Chem. 278: 12151, 2003). The last of these contributions was the finding that the additional new Gαi-coupling of EP4 receptor that could differently regulates second messenger signaling properties of the EP4 receptor as compared with the EP2 receptor (Mol. Pharmacol. 69: 5, 2006). These four findings were studied using HEK cells stably transfected with several prostanoid receptors. Thus, we could focus on the receptor-specific signaling because all the cells are parentally identical, and different only in the expression of each receptor.

Since above findings were obtained using HEK model systems, we now trying to focus on the human cancer cell lines in here, Chiba University, because it seems that above findings are now being supported in physiological systems. For example, in CT26 mouse colon adenocarcinoma cells, Pozzi et al. found that cell proliferation is mediated by PGE2 via the EP4 receptor through the PI3K/ERK signaling (J. Biol. Chem. 279: 29793, 2004). We therefore, strongly believe that our researches will be applicable to other GPCRs and help to understand the mechanisms in cancer and other diseases in the future.